豬胚胎里植入人的干細(xì)胞，28天后因為倫理問題終止

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生物學(xué)家們首次成功在豬的胚胎中培育了人體干細(xì)胞，動物體內(nèi)培育移植用人體器官的想法從科幻走進(jìn)了現(xiàn)實。

這種方法需要從患者皮膚提取干細(xì)胞，然后在體積較大的動物（如豬）體內(nèi)培育新的器官，最后將培育的新器官移植到患者體內(nèi)。這樣培育出的器官來自于患者本人的細(xì)胞，因此大大降低了器官排異的風(fēng)險。

用于培育人體器官的豬將是一種嵌合體動物，這種動物有兩套不同的基因組。人體干細(xì)胞將被植入發(fā)育早期的豬胚胎，因此這種豬的身上最終將會生長出豬和人的兩種細(xì)胞。

四周大的豬胚胎中植入了人的干細(xì)胞。圖片版權(quán)：Salk Institute

薩克生物研究學(xué)院（Salk Institute）一個由吳鈞（音）和胡安·卡洛斯·伊斯皮蘇亞·貝爾蒙特（Juan Carlos Izpisua Belmonte）帶頭的生物學(xué)家小組首次證明，雖然豬與人類在進(jìn)化史上差了9000 萬年的時間，但人體干細(xì)胞也能在豬細(xì)胞組織的形成過程中發(fā)揮作用。

另一個由東京大學(xué)的山口友幸（Tomoyuki Yamaguchi）和佐藤秀幸（Hideyuki Sato）以及斯坦福大學(xué)的中內(nèi)宏光（Hiromitsu Nakauchi）帶領(lǐng)的小組，將在大鼠體內(nèi)培育的小鼠胰腺移植到了小鼠體內(nèi)，從而治愈了小鼠的糖尿病。薩克生物研究所的報告在周四的《細(xì)胞》（Cell）雜志刊出，斯坦福與東京團(tuán)隊的報告則在周三的《自然》（Nature）雜志上發(fā)表。

雖然在動物體內(nèi)培育人體替代器官的目標(biāo)尚遠(yuǎn)，但這兩份報告共同證明了這種想法的可行性。

馬薩諸塞州坎布里奇懷海德研究所干細(xì)胞專家魯?shù)婪颉ふ材狁Y（Rudolf Jaenisch）說：“從理論上講，這一系列研究的前景十分廣闊。”

還有很多技術(shù)和倫理方面的障礙需要克服，但在這類研究不斷取得成果的同時，對于人體器官的需要也越來越高。在美國，就有 76000 人在等待器官移植。培育嵌合體可能會引發(fā)爭議，特別是帶有人體細(xì)胞的嵌合體動物，實驗動物的“人類化”的方向可能并不盡如人意。如果人體細(xì)胞進(jìn)入了豬的腦組織，就可能讓豬擁有人的某些特性。但沒有人希望看到一頭會講話的豬。

另一種異常的實驗結(jié)果可能是人體細(xì)胞進(jìn)入豬的生殖組織，也沒有人愿意看到公豬生產(chǎn)的人類精子和母豬生產(chǎn)的人類卵子互相結(jié)合的結(jié)果。

2005 年，堪薩斯州議員薩姆·布勞恩貝克（Sam Brownback）提出議案，對任何利用人體細(xì)胞在嵌合體動物體內(nèi)培育腦組織和生殖組織并從中盈利的行為處以 100 萬美元的罰款。這項提案最終不了了之，但出于對公眾擔(dān)憂的尊重，美國國立衛(wèi)生研究所在 2015 年頒布了一項禁令，禁止利用公共基金進(jìn)行將人體細(xì)胞植入動物胚胎的研究。

美國國立衛(wèi)生研究所在去年八月提議取消這項禁令，但需要提交包括向動物早期胚胎植入人體干細(xì)胞的項目申請書，并由專家委員會進(jìn)行審核。該項提案在公眾意見征詢期共收到了 22000 份反饋意見。

這項禁令仍然有效，而特朗普政府是否會取消這項禁令還未可知，是否會有更多的人反對利用公共基金進(jìn)行此類研究也還是未知數(shù)。

美國國立衛(wèi)生研究所副主任凱瑞·D·沃利奈茲（Carrie D. Wolinetz）說：“他們對此問題沒有任何方式的表態(tài)。”

將人體干細(xì)胞植入猴子早期胚胎在 2009 年遭到禁止，該禁令到目前為止仍然有效。由于與人類在進(jìn)化上的近緣關(guān)系，猴子的腦細(xì)胞很有可能會受到人體細(xì)胞的影響。

生物學(xué)家對于嵌合體的研究興趣，源于利用培養(yǎng)皿培育醫(yī)用干細(xì)胞為數(shù)不多的成功案例。全能人體干細(xì)胞最早于 1998 年從人體胚胎中提取成功，2007 年又從正常成年人體組織細(xì)胞中提取成功。這兩個發(fā)現(xiàn)使利用細(xì)胞培育醫(yī)用細(xì)胞組織成為可能，讓培養(yǎng)皿中的細(xì)胞按一定順序接受不同的天然化合物，活體胚胎將指導(dǎo)細(xì)胞生長為心臟、大腦、肺等其他器官。

由維斯塔鼠和老鼠（右）的雜交體形成的嵌合體（左）。這種雜交體是通過將老鼠的多能干細(xì)胞植入維斯塔鼠胚胎中培育出來的。圖片版權(quán)：Tomoyuki Yamaguchi

但沒人能確定培育不同細(xì)胞組織或器官所需化合物的精確順序，這可能也是培養(yǎng)皿干細(xì)胞培育未能充分發(fā)揮作用的原因。一些生物學(xué)家認(rèn)為，更好的方法可能是在活體胚胎而不是培養(yǎng)皿中培育干細(xì)胞，這樣干細(xì)胞就可以按自然順序接觸到每種器官合成所需的不同化合物。

伊斯皮蘇亞·貝爾蒙博士說到：“過去十八年來，包括我們在內(nèi)的數(shù)百家實驗室都試著在培養(yǎng)皿中通過不同物質(zhì)的“雞尾酒“組合來把人類多能性干細(xì)胞培養(yǎng)成不同的細(xì)胞。但“雞尾酒”的成分和細(xì)胞在胚胎里所處的環(huán)境還不是完全一樣的，所以我想：‘為什么不讓大自然來完成這個工作呢？’”

伊斯皮蘇亞·貝爾蒙博士和中內(nèi)博士（Nakauchi）的團(tuán)隊都采取了讓人類供體細(xì)胞在受體物種中生成特定器官的方法。這從技術(shù)和倫理方面都是可取的。中內(nèi)博士已經(jīng)讓大鼠用于生成胰腺的主宰基因失去了作用，所以當(dāng)小白鼠的干細(xì)胞被注射到主宰基因失效大鼠的早期胚胎后，大鼠胚胎只能發(fā)育成完全是小白鼠細(xì)胞的胰腺，而不是通常情況下包含了大鼠和小白鼠細(xì)胞的混合物。

為供體細(xì)胞創(chuàng)造友好的環(huán)境，能夠降低它們發(fā)育出目標(biāo)外組織（比如大腦或者生殖組織）的風(fēng)險。同時，全部由供體細(xì)胞生成的器官能被移植到供體動物身上，而無需擔(dān)心排異反應(yīng)。

實際上，大概 10% 大鼠胚胎中生成的小白鼠胰腺混有大鼠細(xì)胞，原因是大鼠為器官提供了血管。但大鼠的血管似乎在胰腺移植到小白鼠體內(nèi)后就迅速被替換了。

移植了新胰腺的小白鼠健康地生活了一年。它們和供體小白鼠來自同一族群，因此它們不會排異新的器官。

這個結(jié)果證明了 1 型糖尿病能通過在其他動物體內(nèi)培育由另外供體細(xì)胞培育的胰腺來治愈，這是中內(nèi)博士和同事們的結(jié)論。

下一步是在豬身上復(fù)制這個實驗，因為豬可以生產(chǎn)出尺寸更適合人類的器官。伊斯皮蘇亞·貝爾蒙博士的團(tuán)隊已經(jīng)證明，人類干細(xì)胞能在豬胚胎里存活并形成器官，只是效率不是很高。團(tuán)隊成員吳博士說：“人類細(xì)胞起的作用不大。對（胚胎的）大腦只有微量影響，或者毫無影響。這是個好消息，因為我們可以指導(dǎo)人類細(xì)胞發(fā)育成我們想要的器官?！?/p>

伊斯皮蘇亞·貝爾蒙博士和中內(nèi)博士都認(rèn)為，離人類器官能在豬等動物體內(nèi)成功培育還有很長的路要走。嵌合體則在研究人類胚胎形成、藥物試驗和追蹤疾病過程中有著直接的用處。

要想達(dá)成培育能夠移植的人體器官的目標(biāo)，研究人員們必須首先培育出不會和供移植器官產(chǎn)生關(guān)系的豬。在小白鼠身上，胰腺、心臟和眼睛培養(yǎng)的這個工作已經(jīng)完成了。研究人員必須證明人類干細(xì)胞能夠在豬體內(nèi)生成類似器官。因為血管和神經(jīng)由豬提供，移植后這些需要在不引發(fā)排異反應(yīng)的情況下被受體自身細(xì)胞代替。

如果出現(xiàn)了排異反應(yīng)，研究人員們將被迫將豬的血管基因去除，改用人類的血管基因來替代。心臟一類的復(fù)雜器官要比胰腺這樣的器官更難培育，因為后者只有一種祖細(xì)胞。盡管所有步驟都看起來可行，但仍然需要多年時間來研究和實驗。

兩位科學(xué)家都自信嵌合體研究的倫理問題能被妥善處理。嵌合體通常是受體和供體細(xì)胞在器官中的鑲嵌。但 Cripr-Cas 基因編輯系統(tǒng)等新技術(shù)既能讓人體細(xì)胞被導(dǎo)入相關(guān)器官，也可以從受體大腦和生殖組織等器官里剔除人體細(xì)胞。

中內(nèi)博士說：“這不是什么危險的實驗，我們并沒有在創(chuàng)造怪物?！?/p>

凱斯西儲大學(xué)（ Case Western Reserve University）的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)家 Insoo Hyun說：“如果科學(xué)家們針對的是人體細(xì)胞目標(biāo)的器官，那就沒有必要陷入道德爭論。科學(xué)家并不是為了取樂而制造嵌合體，而是為了緩解供移植器官的短缺?！?/p>

關(guān)于人體細(xì)胞和更低等動物結(jié)合的擔(dān)憂并非空穴來風(fēng)。羅徹斯特大學(xué)（University of Rochester）醫(yī)學(xué)中心的斯蒂芬·戈德曼博士（Steven Goldman）在 2013 年發(fā)現(xiàn)，被注射了特殊人類腦細(xì)胞的小白鼠出現(xiàn)了學(xué)習(xí)能力的提升。但其他被注射了人類細(xì)胞的小白鼠，比如有人類免疫系統(tǒng)的小白鼠則還是通常的實驗動物，只是偶爾有點焦慮而已。

因為用的是私人基金，因此伊斯皮蘇亞·貝爾蒙博士將人類干細(xì)胞注入豬胚胎的實驗沒有受到國立衛(wèi)生研究所叫停嵌合體實驗的影響。他的實驗得到了西班牙和加州相關(guān)機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，在機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)下，豬胚胎嵌合體在子宮里發(fā)育四周后被終止。

2014 年，中內(nèi)博士將自己的實驗室從東京搬到了斯坦福大學(xué)，因為日本法律也禁止嵌合體研究，僅僅一年后又受到了國立衛(wèi)生研究所叫停嵌合體實驗的打擊，讓他無法再用人體細(xì)胞制造嵌合體。他的小白鼠胰腺實驗用了 8-9 年才完成，他說：“我正處在一個非常沮喪的境地?！?/p>

翻譯 熊貓譯社 孫一 Harry

題圖來自 Paulding County Area Foundation

? 2016 THE NEW YORK TIMES